Эпидемия | Успешный исход
Diseases Medication Herbs Diet Glossary
ARTICLES ABOUT MEDICINE

Особенности формирования артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе

Д.м.н. Е.Ю. Майчук, к.м.н. С.В. Юренева, И.В. Печенкина, академик РАМН, профессор А.И. Мартынов
МГМСУ им. Н.А. Семашко Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

Эпидемиологические и клинические исследования выявляют различия в развитии атеросклеротического поражения сосудов у человека в зависимости от пола [1,2,3]. Наряду с общими факторами риска, такими как наследственный анамнез, питание, ожирение, курение, неблагоприятный липидный профиль, низкая физическая активность, диабет и артериальная гипертензия (АГ), у женщин имеется уникальный фактор риска сердечно–сосудистых заболеваний – развитие дефицита эстрогенов в постменопаузе [1,3,4].

Менопаузой считают прекращение менструаций, которое характеризуется прогрессирующим дефицитом женских половых гормонов [1,2,5]. В экономически развитых странах средний возраст развития менопаузы составляет 50 лет. В определенной степени этот возраст зависит от расовых, социальных и анатомо–физиологических особенностей. Показано, что у курящих женщин менопауза развивается в среднем на 2 года раньше по сравнению с некурящими. Влияние курения на процессы формирования менопаузы является дозозависимым и может быть опосредовано снижением продукции эстрогенов через токсические вещества, которые могут приводить к преждевременной деструкции премордиальных овоцитов [1,6].

Как результат улучшения уровня жизни и роста ее продолжительности, большинство женщин более трети своей жизни будут проводить, находясь в постменопаузе. Уже сейчас приблизительно 95% всех женщин в индустриально развитых странах доживают до этого периода [6,7].

Общеизвестно, что женщины, находящиеся в периоде пременопаузы, достоверно реже страдают заболеваниями сердечно–сосудистой системы (ССС) по сравнению с мужчинами аналогичного возраста [1,2]. Установлен факт роста частоты таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и АГ в периоде постменопаузы [1,2,7,8]. Анализ абсолютных значений свидетельствует, что женщины чаще, чем мужчины, умирают от заболеваний ССС в пожилом возрасте, это связано с наличием у пожилых женщин сочетанной соматической патологии, и прежде всего развитием патологических состояний, определяемых как метаболический синдром [7,9,10]. Взаимосвязь между менопаузой и риском заболеваний ССС была изучена во многих исследованиях, большинство из которых [5,8,9] обнаружили рост встречаемости данной патологии после менопаузы. Лишь в единичных исследованиях данная тенденция не подтвердилась [10].

Прогрессирующая утрата гормональной активности обусловливает формирование нарушений липидного спектра, таких как увеличение общего холестерина (ХС), липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и триглицеридов, которые несомненно влияют на увеличение риска развития заболеваний ССС [3,11]. Наряду с изменениями липидного профиля в периоде менопаузы происходят изменения в сосудах: снижается продукция простациклина, увеличивается уровень эндотелеина, снижается эндотелиально зависимая вазодилатация [6,12]. В дальнейшем возрастает артериальное давление (АД) и масса тела, происходит перераспределение подкожной жировой клетчатки, изменение чувствительности к инсулину, нарушается метаболизм глюкозы [13].

Увеличение риска заболеваний ССС в постменопаузе можно также связать с возрастанием уровня фибриногена, для которого характерно увеличение вязкости крови, гиперкоагуляция, увеличение агрегации тромбоцитов и повреждение эритроцитов [1,4]. Показано, что уровень фибриногена значительно ниже у женщин, принимающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ) в постменопаузе [14,15]. Имеются данные, что уровень циркулирующего фибриногена может отражать степень атеросклеротического поражения сосудов, так как высокая концентрация фибриногена обнаруживается при развитии повреждений сосудистой стенки, отмечена взаимосвязь между аккумуляцией фибрина и фиксацией ХС ЛПНП в атеросклеротической бляшке [6].

По мнению ряда авторов, хирургическая менопауза связана с более высоким риском сосудистых изменений [3,16,17], чем естественная. Сердечно–сосудистая патология намного чаще встречается среди женщин, которые перенесли тотальную овариэктомию в раннем возрасте по сравнению с женщинами того же возраста, сохраняющими гормональный статус [17]. Увеличение риска развития сердечно–сосудистой патологии у данной группы женщин объясняется прежде всего реакцией тканей на выраженную гипоэстрогению в условиях отсутствия физиологической адаптации женского организма к новым условиям [17,18].

Согласно данным литературы, постовариэктомический синдром, прежде всего выраженный климактерический синдром, наблюдается у 60–80% женщин [17,19]. У 70–75% женщин обратное его развитие происходит в течение первого года после операции, у 25% пациенток наблюдается тяжелое течение, продолжающееся 2–5 и более лет [1,17]. После овариэктомии, проведенной в переходном возрасте (45–50 лет), постовариэктомический синдром развивается в 50% наблюдений [2,18].

Течение синдрома сопровождается развитием обменно–эндокринных изменений, таких как эндотелиальная дисфункция, нарушение липидного и углеводного обмена, метаболизма костной ткани, ухудшение реологических свойств крови [17,18,20]. Особенностям проявлений синдрома после овариэктомии по сравнению с течением естественной менопаузы, и в первую очередь его влиянию на развитие заболеваний ССС, посвящено небольшое число исследований [17].

По данным ряда авторов, среди женщин репродуктивного возраста, перенесших радикальную овариэктомию, АГ встречается в 30,8% случаев [6,20]. С возрастом у женщин значительно возрастает систолическое АД [9]. В пременопаузе АГ встречается значительно реже, чем у мужчин, затем ее распространенность увеличивается и превышает уровень мужчин аналогичного возраста [6]. Эта важная клиническая проблема приобретает особое значение в связи с высокой распространенностью АГ у женщин пожилого возраста (до 80%) и общеизвестным влиянием данного фактора риска на развитие тяжелых осложнений заболеваний ССС [6,21]. Данные о взаимосвязи менопаузы и АГ у женщин неоднозначны [9,22,23].

Большинством исследований продемонстрирован более высокий уровень АД у женщин в постменопаузе [5,21]. Одними из первых R.D.Taylor и соавт. исследовали распространенность АГ у женщин в менопаузе [6]. Ими было показано, что АГ чаще встречалась в группе женщин, перенесших тотальную овариэктомию, реже – при естественной менопаузе и еще реже в контрольной группе.

В Бельгии взаимосвязь между менопаузой, систолическим и диастолическим АД изучалась на рандомизированной группе женщин в возрасте от 35 до 59 лет, из которых 278 находились в пременопаузальном и 184 – в постменопаузальном периоде [21]. На репрезентативном материале продемонстрированы достоверно более высокие значения исследуемых параметров АГ у женщин, находящихся в периоде постменопаузы.

Взаимосвязь изменения АД с менопаузой достаточно трудно оценить объективно, так как менопауза совпадает с возрастными изменениями, а они зависят от таких общих факторов, как индекс массы тела, курение, социально–экономический класс пациенток [5,6]. Вместе с тем сообщения об эстрогензаместительной терапии в постменопаузе убедительно продемонстрировали, что коррекция дефицита эстрогенов сопровождается снижением случаев заболеваний ССС [1,14,15].

Менопауза характеризуется снижением уровня женских половых гормонов – эстрогенов и прогестерона, которые играют большую роль в регуляции сосудистого тонуса и АД [14]. Эстрогены воздействуют на имеющиеся в сосудистой стенке специфические рецепторы половых гормонов и оказывают антипролиферативное влияние на гладкомышечные клетки сосудов, подавляя секрецию коллагена этими клетками [12]. Эстрогенам также присущи эндотелий–зависимый [24] и эндотелий–независимый [12] сосудорасширяющие эффекты, улучшение функции эндотелия и подавление тока кальция через кальциевые каналы [3,7].

Прогестерон принимает участие в регуляции тонуса артериол, действуя подобно антагонистам кальция. Наряду с этим он снижает реабсорбцию натрия вследствие антиальдостеронового действия на уровне почечных канальцев, т.е. по существу обладает антиминералокортикоидным эффектом [1,7].

К настоящему времени обсуждается ряд механизмов, объясняющих повышение АД после менопаузы. Менопауза сопровождается прибавкой в весе и увеличением уровня циркулирующего инсулина. Дефицит эстрогенов в постменопаузе может нарушить баланс между различными вазоактивными гормонами, пролиферацией и функционированием клеток гладкомышечных сосудов, возможно, путем нарушения электролитного баланса в интра– или экстраклеточной среде. В этом периоде происходит перераспределение натрия в организме, возрастание уровня гемоглобина и эритроцитов, в связи с чем увеличивается вязкость крови, и как следствие этого – повышается АД [5,6].

Клинические исследования показали, что АГ развивается у больных с признаками дисфункции гипоталамических структур и ретикулярной формации мозга и формируется на ранних стадиях за счет повышения активности симпатико–адреналовой системы [7,19]. При лабильной гипертензии без кризов повышается в основном активность адреналового звена, а при латентной гипертензии с кризами – активность и адреналового, и медиаторного звеньев системы. По–видимому, нарушается биосинтез катехоламинов вследствие изменения активности ферментов, катализирующих образование и метаболизм аминов, возможны нарушения их секреции и депонирования [7].

При АГ стенки крупных артерий становятся толще и жестче, происходят так называемые процессы ремоделирования сосудов [6,25]. При исследовании жесткости артерий проводилось сравнение этих показателей у мужчин и женщин с эссенциальной гипертензией относительно уровня АД [26]. Данное исследование продемонстрировало наличие меньшей жесткости сосудов у женщин в пременопаузе и сближение показателей у мужчин и женщин, находящихся в постменопаузе, что, вероятно, связано с потерей защитного эффекта эстрогенов и как результат – изменениями экстрацеллюлярного матрикса артериальной стенки [25].

В немецком исследовании [6] была также найдена взаимосвязь менопаузы с выраженностью кальцинации брюшной аорты. Увеличением жесткости крупных артерий в постменопаузальном периоде можно объяснить возрастание как систолического, так и пульсового АД [21].

Считается, что повышение АД у женщин в постменопаузе обусловлено значительным повышением сосудистого сопротивления, о чем свидетельствует наличие тесной положительной корреляционной связи между этими показателями. О значимости женских половых гормонов в развитии АГ говорит существование обратной связи между уровнем прогестерона и общим периферическим сосудистым сопротивлением [7,14]. АГ у женщин в постменопаузе характеризуется некоторыми особенностями. Так, отмечен высокий процент пациенток с повышенной чувствительностью к хлористому натрию (55%). Данному контингенту свойственна большая распространенность гипертрофии миокарда левого желудочка, что несомненно отражает более высокий риск осложнений ССС [7,21].

Повышение АД у женщин в постменопаузе рассматривается, как составляющее метаболического синдрома. Он характеризуется сочетанием нескольких факторов, объединенных инсулинорезистентностью [22], гиперинсулинемией, нарушением толерантности к глюкозе, инсулиннезависимым сахарным диабетом [27], повышением уровня триглицеридов, снижением концентрации ЛПВП [13], абдоминальным ожирением [28], увеличением концентрации мочевой кислоты, возрастанием активности фибриногена и фактора VII [21], а также рядом других метаболических сдвигов [6,25].

К настоящему времени идентифицированы некоторые механизмы, лежащие в основе метаболического синдрома. В норме в ответ на глюкозу выделяется панкреатический инсулин, гиперинсулинемия – неизбежное следствие инсулинорезистентности, когда уровень инсулина должен подниматься для поддержания нормогликемии. Хотя инсулиновый ответ может соответствовать нормальному уровню глюкозы, он не полностью компенсирует возрастающий уровень глюкозы [22]. Некоторые ферменты липидов и метаболизм липопротеидов чувствительны к инсулину. Следовательно, с развитием инсулинорезистентности нарушается липидный обмен [29].

Под воздействием инсулина активизируется высвобождение катехоламинов и реабсорбция натрия, которые способны повысить АД [30]. В норме их эффектам может быть противопоставлена инсулиностимулированная вазодилатация, но в случае инсулинорезистентности эта вазодилатация нарушается, что объясняет взаимосвязь между инсулинорезистентностью, гиперлипидемией и повышением АД [31]. У женщин в постменопаузе преобладает центральное распределение жира по сравнению с женщинами в пременопаузе или принимающими эстрогены [28], что соответствует неблагоприятными изменениями АД [6].

Увеличение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) показывает на внутреннюю взаимосвязь гуморальной регуляции АД с некоторыми компонентами метаболического синдрома [32,33]. Воздействие менопаузы на активность АПФ в плазме не замечено, однако в ответ на прием эстрогенов отмечается снижение активности АПФ, что дает основание предположить увеличение активности АПФ во время или после менопаузы [34]. Частота встречаемости компонентов метаболического синдрома у женщин после овариэктомии составляет: дислипопротеидемия – 43%, общее ожирение – 35%, абдоминальное ожирение – 18%, артериальная гипертензия – 31%, гипергликемия – 21%, гипертриглицеридемия – 24%, сочетание всех компонентов – 3,7% [14,20].

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) применяемая в течение длительного времени (5–7 лет), оказывает корригирующее действие на менопаузальный метаболический синдром [1,3,29].

В связи с возрастанием внимания к гипертензии, как к отдельному фактору риска заболеваний ССС, встает вопрос о лечении женщин, страдающих АГ в постменопаузе. Одним из мероприятий по снижению риска заболеваний ССС является применение ЗГТ [1,3,4].

Комплексный кардио– и ангиопротективный эффект ЗГТ в постменопаузе включает улучшение метаболизма липидов [15], эндотелиальной функции, уменьшение пролиферации гладкомышечных клеток, ингибирование образования внеклеточного вещества, увеличение вазодилатационного рефлекса, стимулирующего синтез и выделение оксида азота [1,2,3,15].

Проспективное, рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование The Postmeno- pausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial, спонсируемое Национальным институтом здоровья США, показало воздействие эстрогенов на выбранные факторы риска заболеваний сердца у здоровых женщин в постменопаузе [23]. Обобщая результаты данного исследования, можно сделать вывод, что эстрогены в качестве монотерапии или в комбинации с прогестинами оказывают кардиопротективный эффект у женщин в постменопаузе, особенно в отношении риска ИБС [10,30]. Отмечено, что ЗГТ не изменяет АД у женщин в постменопаузе с нормотонией [15]. Позитивный эффект на факторы риска переносится на уменьшение случаев заболеваемости и смертности от заболеваний ССС. В США и большинстве стран Европы значительное число женщин в постменопаузе принимают ЗГТ [6,9]. Однако среди российских женщин информированность о ЗГТ крайне низка, даже при наличии абсолютных показаний для ее применения [3].

В последние годы убедительно показана способность эстрогенов оказывать положительное прямое и опосредованное влияние на функцию и структуру кровеносных сосудов [4,35]. У женщин в постменопаузе с измененными коронарными артериями эстрогены уменьшают или нивелируют индуцированную ацетилхолином вазоконстрикцию [36]. Полагают, что эндотелин–1 вовлечен в патогенез атеросклероза коронарных артерий, т.о. вызванное эстрадиолом снижение плазменных концентраций эндотелина может быть одним из механизмов влияния ЗГТ на сердечно–сосудистую систему в постменопаузе [3]. Известно, что эстрогены ингибируют поток ионов Са2+, воздействуя через Са2+–зависимые каналы в гладкомышечных клетках сосудов, уменьшая вазоконстрикцию в ответ на различные прессорные воздействия [37]. Эстрогены также стимулируют биосинтез простациклина в гладкомышечных клетках сосудов [15]. Эндотелий играет центральную роль в контролировании сосудистого тонуса и росте стенки кровеносных сосудов, главным образом через синтез эндотелий–релаксирующего фактора [5].

Эстроген–опосредованное ингибирование атеросклероза было впервые продемонстрировано Stamler, Pick, Katz более 40 лет назад на цыплятах с повышенным содержанием холестерина. Авторами показано, что эстрогены могут ингибировать рост и пролиферацию гладкомышечных клеток в атеросклеротически поврежденных сосудах [3,6,33]. Таким образом, прием в постменопаузальном периоде ЗГТ оказывает как прямой, так и опосредованный благоприятные эффекты на сосуды, тем самым предотвращая развитие атеросклероза сосудов [24,38].

Особый интерес представляет изучение влияния ЗГТ на АД. ЗГТ с использованием современных препаратов нивелирует негативные обменные и вегетативные сдвиги, вызванные прекращением функции яичников. Более сложным является влияние ЗГТ на гемодинамику. Под действием натуральных эстрогенов в низких дозах отмечалось снижение АД за счет вазодилатации [12], улучшения эластических свойств сосудистой стенки и устранения метаболических нарушений [21].

В большинство исследований, посвященных оценке эффективности ЗГТ, включались женщины без патологии сердечно–сосудистой системы. В связи с чем эффективность ЗГТ у женщин с АГ, имеющих расстройства регуляции сосудистого тонуса, изучены недостаточно [12,39].

Известно, например, что оральные контрацептивы могут повышать АД и оказывать воздействие на активность гипотензивных лекарств. Вместе с тем ЗГТ не оказывает влияния на сопутствующую гипотензивную терапию [1,6]. Дозы эстрогена, используемые в ЗГТ, не повышают АД, а в ряде исследований оказывают гипотензивное воздействие [12,23].

Механизмы снижения АД, вероятно, определяются непосредственным воздействием на сосудистую стенку, описано благоприятное влияние эстрогенов на податливость и резистентность сосудистой стенки [2]. Гестагены, особенно производные норстероидов, могут ослаблять или нивелировать действие эстрогенов на сосудистую стенку [37,40]. В отдельных исследованиях показано, что ЗГТ оказывает благоприятное воздействие на некоторые гемодинамические показатели, улучшает сократительную функцию миокарда и снижает общее периферическое сопротивление у здоровых женщин в постменопаузе. Вазодилатирующие свойства эстрогенов были доказаны в ряде экспериментальных и клинических работ [12,23,40].

Отсутствие влияния АД или небольшое его снижение, отмеченное в клинических исследованиях при использовании ЗГТ, свидетельствует о том, что этот вид терапии не может являться самостоятельным для лечения АГ у женщин в менопаузе. В связи с этим большое значение имеет сочетанное использование ЗГТ и гипотензивных препаратов. Важен также ответ на вопрос, может ли антигипертензивное лечение влиять на полезный эффект ЗГТ?

Как отмечалось выше, эстрогены благоприятно влияют на липидный профиль и тем самым оказывают полезный эффект на сердечно–сосудистую систему [4,15]. При сравнении эффекта гипотензивных препаратов на популяцию необходимо отметить, что они не ослабляют положительное воздействие эстрогенов на липиды [1,37].

Большинство ранее проводимых исследований относительно антигипертензивной терапии женщин в менопаузе оценивало состояние сердечно–сосудистой системы женщин среднего и пожилого возраста в сравнении с мужчинами (исследования проводились с использованием диуретиков и b–блокаторов). Влияние же ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента изучено недостаточно [6].

Известно, что стенки крупных артерий становятся толще и жестче при гипертензии. Вместе с гипертрофией гладкомышечных клеток сосудов увеличивается экстрацеллюлярный матрикс, включающий преимущественно эластин и коллаген. Ингибиторы АПФ являются более эффективными, чем другие лекарства в регрессии или предупреждении подобных изменений артерий независимо от их антигипертензивной активности [25].

Исследования, проведенные на кастрированных крысах, показали, что ингибиторы АПФ предотвращают развитие гипертрофии аорты, препятствуя образованию коллагена [41]. Однако большинство исследований было проведено на кастрированных крысах мужского пола [6] и только небольшое количество – на самках [41]. При исследовании крыс женского пола после овариэктомии было выявлено, что ингибиторы АПФ способны предупреждать аккумуляцию коллагена и/или эластина на стенке артерий независимо от изменений АД [25,41].

По некоторым данным, длительная терапия ингибиторами АПФ снижает частоту повышенной вариабельности и нарушений циркадного ритма у женщин в постменопаузе [6]. Кроме того, женщины, страдающие климактерическим синдромом, на фоне приема ингибиторов АПФ отмечали снижение потливости, приливов жара, нарушений сна, головокружений [34].

Однако исследования, посвященные влиянию антигипертензивной терапии на АГ у женщин в постменопаузе, весьма немногочисленны.

Таким образом, существуют различия в формировании и течении заболеваний ССС у мужчин и женщин, обусловленные наличием кардиопротективной функции овариальных гормонов в репродуктивном периоде. Установлен факт увеличения частоты таких заболеваний, как ИБС и АГ, у женщин в постменопаузе. В формировании АГ у данного контингента больных определяющую, а подчас и решающую роль играет прогрессирующая гипоэстрогения, оказывая влияние на компоненты метаболического синдрома и эндотелиальную дисфункцию. Отмечен позитивный эффект ЗГТ на отдельные показатели функционального состояния ССС у пациенток с климактерическим синдромом в сочетании с начальными нарушениями кровообращения. Вместе с тем показан недостаточный клинический эффект монотерапии ЗГТ у пациенток с АГ, что предполагает разработку комбинированной терапии с использованием современных антигипертензивных средств.